A resistência aos hormônios tireóideos (RTH) é uma síndrome de herança dominante, decorrente da hipossensibilidade dos tecidos aos hormônios tireóideos e caracterizada pela elevação dos hormônios tireóideos séricos com TSH normal ou aumentado e bócio. Tem sido atribuída a mutações na isoforma beta do receptor para hormônios tireóideos (TRbeta). Modelos de transgênese têm contribuído para a compreensão da RTH. A ausência da expressão do TRbeta em camundongos TRbeta knockout tornou os tireotrofos parcialmente resistentes aos hormônios tireóideos, o que não ocorreu nos animais knockout para a isoforma a do TR. Entretanto, camundongos que não expressam as duas formas de TR apresentam completa resistência aos hormônios tireóideos, sendo os hormônios tireóideos e TSH séricos elevadíssimos. Mutantes de TRbeta humano expressos em tecidos de Camundongo reproduziram várias manifestações da RTH. A expressão de TRbeta mutado apenas no coração ou apenas na hipófise induziu diminuição dos efeitos de hormônios tireóideos e resistência à administração dos mesmos nestes tecidos. Modelos transgênicos evidenciaram que, além da resistência hipofisária, a resistência nos neurônios hipotalâmicos, de TRH, é imprescindível para que haja aumento de produção de hormônios tireóideos. Camundongos knockout para o coativador SRC-1 também se mostraram parcialmente resistentes aos hormônios tireóideos, sugerindo que outras proteínas envolvidas no mecanismo de ação dos hormônios tireóideos possam causar RTH. Assim, os modelos transgênicos forneceram provas que o mutante TRb, in vivo, interfere com a ação das diferentes isoformas do TR selvagem e causa RHT. Modelos transgênicos são uma valiosa ferramenta para a compreensão da heterogeneidade de apresentação clínica da RTH.

Resistance to thyroid hormone (RTH) is a dominantly inherited syndrome due to hyposensitivity of tissues to thyroid hormones, characterized by elevated serum thyroid hormones and goiter with normal or increased serum TSH. RTH has been associated with mutations in the beta isoform of the TH receptor (TRbeta). Transgenic mouse models of RTH have brought new insights about the syndrome. Absence of TRbeta expression in TRbeta knockout mice led to partial resistance of the thyrotrophs, which was not present in TR alpha knockout mice. However, alpha and beta knockout animals have complete resistance to TH administration and very high serum TSH and thyroid hormones concentrations. Human TRbeta mutants expressed in mouse tissues recapitulated several manifestations of the syndrome. Pituitary or heart specific expression of the TRbeta mutants induced a decrease in thyroid hormone effects on these tissues and resistance to thyroid hormone administration. We also learned from transgenic models that resistance at hypothalamic TRH neurons, in addition to resistance at thyrotropes, is required to generate the increment in serum thyroid hormones. Knockout mice for the coactivator SRC-1 also showed thyrotroph resistance, suggesting that other proteins involved in thyroid hormones genomic actions may be the cause of RTH in humans. Therefore, transgenic models provided in vivo proof that mutants TRbeta exert their dominant negative effect upon all normal isoforms of TR leading to RTH. Further studies using genetic manipulation in mice are expected to bring new information that will help to understand the heterogeneity of clinical presentation in patients with RTH.

A neuromedina B (NB) e o peptídeo liberador de gastrina são peptídeos bombesina-símiles encontrados em mamíferos, inclusive em seres humanos. Ambos inibem a secreção hipofisária de tireotrofina (TSH); entretanto, somente a NB tem importância fisiológica demonstrada. A NB é produzida em abundância em tireotrofos e parece inibir a secreção de TSH por via autócrina, uma vez que o bloqueio do peptídeo endógeno causa aumento na liberação do TSH, tanto in vivo quanto in vitro. A NB é positivamente regulada pelos hormônios tireóideos (HT). Os HT aumentam o conteúdo de neuromedina B e do seu RNAm em adeno-hipófises de ratos hipotireóideos, poucas horas após sua administração, o que coincide com diminuição do TSH sérico. Isto nos levou a sugerir que a NB possa ser um intermediário protéico envolvido na inibição aguda da liberação de TSH induzida pelos HT. O TRH também altera rapidamente a expressão da NB. Quinze e 30 minutos após a administração do TRH em ratos normais já há diminuição do conteúdo hipofisário de NB e dos níveis do seu RNAm. No jejum e diabetes experimental, que se caracterizam por diminuição de HT séricos com níveis inadequadamente normais ou diminuídos de TSH, ocorre aumento do conteúdo de NB e de seu RNAm. O análogo de somatostatina, octreotide, também é capaz de aumentar o conteúdo de NB. Assim, a neuromedina B é um importante inibidor local da secreção de TSH, podendo ser uma via final comum de hormônios e neuro-hormônios que determinam variações na secreção de TSH.

Neuromedin B (NB) and gastrin-releasing peptide (GRP) are mammalian bombesin-like peptides. Both peptides have inhibitory effects on thyrotropin (TSH) secretion, however NB is the one that proved to be physiologically relevant. The administration of NB reduces serum TSH of eu- and hypothyroid rats, while the antiserum against NB, that blocks the endogenous peptide, increases TSH secretion. NB is abundantly produced in thyrotrophs and acts locally as a autocrine factor to inhibit TSH release since isolated pituitaries increase the release of TSH in the presence of the specific antiserum. Thyroid hormones (TH) up-regulate pituitary NB peptide and mRNA content. This is a rapid effect: in hypothyroid rats it is seen within a few hours after a single injection of TH, and coincides with TSH suppression. These results suggest that NB could be an intermediary factor in the acute suppressive effect of TH on TSH secretion. TRH also rapidly changes NB expression. In normal rats, 15 to 30 minutes after TRH administration the pituitary NB peptide and mRNA content are already decreased. In experimental fasting and diabetes mellitus, which are characterized by inappropriately normal or decreased serum TSH, both the NB peptide and its mRNA pituitary content are increased. Octreotide, a somatostatin analog, also is able to increase pituitary neuromedin B content. Therefore, we propose that neuromedin B is a physiologically relevant local inhibitor of TSH secretion that may act as a final common pathway for hormones and neurohormones that modulate the rate of TSH secretion.